Nel 1977, Harry e Sally, dopo essersi laureati all'Università di Chicago, condividono un viaggio verso New York. Sally vi frequenterà la scuola di giornalismo e Harry ha un lavoro che lo aspetta. Durante il viaggio, i due discutono delle loro idee sulle relazioni; Sally non è d'accordo con l'affermazione di Harry secondo cui uomini e donne non possano essere amici. Si separano a New York, con l'intenzione di non rivedersi mai più. Cinque anni dopo, nel 1982, Harry e Sally si ritrovano sullo stesso volo. Harry suggerisce che diventino amici. Si separano, concludendo che non saranno amici. Cinque anni dopo, nel 1987, Harry e Sally si incontrano in una libreria. Prendono un caffè e parlano delle loro precedenti relazioni. Accettano di coltivare un'amicizia e avere conversazioni telefoniche a tarda notte, andare a cena e trascorrere del tempo insieme discutendo delle loro vite amorose. Durante una festa di Capodanno, Harry e Sally si ritrovano attratti l'uno dall'altra.